中国人群健康长寿影响因素研讨会简报之二

2009年8月1日，中国人群健康长寿影响因素跨学科国际研讨会在北京大圩中国经济研究中心举行。分两期报道会议内容。本期简报将报道五位报告人的发言，分别是卫生部老年医学研究所副所长杨泽教授、中国科学院心理研究所行为遗传学研究中心的孙中生教授、北京大学社会学系陆杰华教授、北京大学社会学系李建新教授和丹麦Aarhus 大学/中国科学院北京基因组研究所的Lars Bolund 教授。

杨泽：广西巴马地区老年健康长寿的家庭遗传研究

巴马人群长寿现象一直备受关注。根据最新数据，巴马地区每10万人中有29.9位百岁老人，中国大陆平均仅为每10万人中2.19位百岁老人。为什么巴马的百岁老人比例可高至全国平均水平的十倍？本研究主旨是探讨巴马人群生理功能衰退延缓、认知能力及代谢功能退化延迟与基因型突变的关系。

我们自1997年跟踪调查一组巴马人群，确定了长寿老人的地理分布。基于1990和2000年人口普查数据，我们计算了巴马周边10个县中90岁以上老人的人数。根据90-99岁以及100岁以上老人的比例，我们确定了5个长寿县巴马、凤山、大化、东兰和都安，其百岁老人率分别为29.46%，27.42%，12.73%，5.17%和4.8%，远高于广西省的平均水平2.21%（2000年人口普查数据）。我们在5个长寿县调查了长寿老人家庭与非长寿老人家庭（控制组）。共采访了245户长寿老人家庭中的10494位家庭成员，对他们进行问卷调查、采集血样与尿样。

我们发现超过40%的长寿老人其父母寿命也超过80岁。在5个长寿县的百岁老人中，最大的姓氏是韦，约占23%；第二大姓氏是黄，占17%；第三大姓氏是罗，占6%。其余的姓氏如梁、陆、秦、孟等。

随后我们讨论基因型与长寿的关系。根据线粒体基因组扫描，发现巴马人群线粒体基因组中有249个突变，其中新变异有23个。诸如15235A/G，15215A/G，15312G/T，15022C/G这些突变与长寿相关联。人类白细胞抗原二类基因也被证实与长寿相关。此外我们发现巴马人群的长寿与ApoEε3/ε3和ε2/ε2纯合子基因型正相关，与ApoEε4等位基因无关。尤其是ApoEε3/ε3纯合子基因型在长寿老人中频率最高，因此它可能是巴马人最主要的长寿关联基因。又通过比较长寿组与对照组，发现长寿组DNA甲基化比值显著较高，而且甲基化比值随年龄增长不断下降。

我们接着探讨基因型与认知能力下降的关系。我们对112例90岁以上巴马地区长寿老人进行认知功能检查，根据简易精神状态量表（MMSE）得分将老人分为认知功能正常组和认知功能障碍组。男性认知功能障碍的比率（15.38%）略高于女性（13.95%），且认知功能障碍的比率随年龄增长而升高。比较认知功能正常组和障碍组的基因型、基因频率的分布特征，发现认知障碍组的ApoEε4等位基因频率显著高于认知正常组，可见ApoEε4等位基因是长寿老人认知功能障碍的危险因子，较低的ApoEε4等位基因频率可能是巴马地区长寿老人认知功能保存较好的原因之一。

最后探讨基因型与代谢功能退化的关系。调查了8864名4-108岁的巴马人（男性4887名，女性3977名），发现相对于39岁以下群体、40-59岁群体和60-89岁群体，90岁以上的群体的肥胖率、中心肥胖率和超重率均最低，说明身体越瘦寿命越长。身高、体重、身高体重指数（BMI）和腰围均先随年龄上升，然后大概在80岁后转而下降。高总胆固醇血症和高甘油三酯血症的比例随年龄增长而下降，低高密度脂蛋白血症的比例随年龄增长而上升，高低密度脂蛋白血症的比例不随年龄变化。高血压和糖尿病发病率随着年龄增长显著增加，90岁以上老人中高血压患者已达50.12%，糖尿病患者已达14.92%。随后我们做了代谢功能退化的病例对照研究。选取了576名60-89岁的当地对照组人员，另有449名60-89岁的对照组人员是长寿老人的家人，以及361名90-108岁的长寿老人。代谢指标包括BMI、腰围、高/低密度脂蛋白等。与当地对照组相比，长寿老人及其家人的超重率、肥胖率和中心肥胖率显著偏低，原因是其高总胆固醇血症、高甘油三酯血症、高低密度脂蛋白血症均比当地对照组显著低。我们进一步做单纯病例研究，发现ApoE基因ε3/ε3和ε2携带者比ε4携带者的超重率、肥胖率和中心肥胖率均显著较低，原因是ε3/ε3携带者的高甘油三酯血症和低高密度脂蛋白血症患病率较低，ε2携带者虽然低高密度脂蛋白血症患病率较高，但高总胆固醇血症、高甘油三酯血症和高低密度脂蛋白血症患病率均较低。

孙中生：健康长寿的表观遗传学机制

“健康与长寿”是生命科学永恒的主题。不同物种，同一个体的不同组织和细胞，其寿命并不相同。究其原因，遗传与环境都能影响其生命的长短。长寿相关基因的表达能影响机体的寿命；作为影响健康的重要因素——环境，与长寿也密切相关。近年来，随着表观遗传学研究的逐渐深入，人们认识到环境可通过DNA甲基化和组蛋白修饰（两种重要的表观遗传修饰方式）调控基因表达，进而对机体的寿命产生重要影响。在生命进程中表观遗传修饰的改变是非常复杂的,而DNA甲基化是健康长寿中最主要的表观遗传调控方式之一。近年，越来越多的研究显示机体寿命的长短与DNA甲基化异常有关。启动子序列的甲基化可以使基因发生沉默从而影响健康长寿。已知p66Shc的表达与寿命长短有关，敲除p66Shc基因可使小鼠寿命延长30%。近年来研究表明，p66Shc启动子的甲基化对调节自身的表达很重要，增加p66Shc启动子的甲基化可抑制其表达,从而延长不同个体的寿命。端粒酶是一种具有保持种属特异性端粒长度的酶，在健康长寿中发挥重要的作用。定位于CpG岛上hTERT基因的启动子区编码人类端粒酶的催化亚基,该启动子区的甲基化可能会调节hTERT的转录活性和调节端粒酶的活性，对寿命产生影响。与寿命有关的受表观遗传修饰调控的基因还有WRN、Lamin AC、SIRT1、SIRT2。

人类健康长寿属于多基因控制的复杂性状，影响机体寿命的机制仍不清楚。与寿命相关基因的表观遗传修饰是研究长寿的重要方法。目前国际上对DNA甲基化修饰的研究还是以单个基因研究为主,研究效率均较低。但该过程是一个非常复杂的过程，对单个基因和单一途径的了解无法解释整个过程的机理。

目前我们已经建立了全基因组CpG岛预测技术、全基因组甲基化DNA及组蛋白修饰DNA富集技术、芯片探针制备和点制技术，自主研发了9K CpG岛甲基化芯片，并利用该芯片对模拟人类衰老过程的KMB17永生化细胞的26、37、46、56代的甲基化谱改变进行了检测，发现随着细胞代数的增长，其甲基化谱呈现出一动态过程，具有相同甲基化与非甲基化比值的克隆数在各代细胞之间也呈现出动态变化，进一步的聚类分析发现37代的细胞的甲基化水平最高，而56代的最低，并且筛选到了几个特定的靶基因。另外，我们正在着手开发基于Solexa测序仪的高分辨率的、低成本的功能区DNA甲基化谱扫描技术，现已完成了测序前的样本制备工作。如果能通过这些途径揭示影响机体寿命的表观遗传机制,找到延长生命的方法，将具有重要的科学价值和临床应用前景。

陆杰华：中国高龄老人日常生活自理能力的个体和区域因素分析

中国在过去20年经历了快速人口老龄化，预计在21世纪上半叶老龄化速度会进一步加快，高龄老人增速尤为迅猛。据联合国预测，2050 年我国65岁以上老年人口将达3.34亿，占全国总人口的22.6%；80岁以上高龄老人将达1.14亿，占全国总人口的8%。老年人尤其是高龄老人的健康以及照料需求越来越被众人关注。根据2002年中国老年健康长寿跟踪调查，城市中需要他人照料的65-69岁老人占5.2%，农村为3.5%；但这一比例随年龄迅速上升，城市中需要他人照料的85岁以上老人占35.3%，农村为29.6%。

研究目的有三个方面：一是中国高龄老人日常生活自理能力（ADL）是否存在显著省际差异？二是如果这种差异存在，究竟哪些微观个体因素和宏观省级因素对ADL有影响？三是控制了个体的年龄、性别、健康以及社会经济变量之后，省级特征诸如贫困与医疗状况解释了中国高龄老人ADL多大的差异？

数据来源于2002年中国老年健康长寿跟踪调查，覆盖中国22个省（直辖市）。本文选取的因变量为日常生活自理能力变量。日常活动包括洗澡、穿衣、如厕、室内活动、控制大小便和吃饭。六项活动全部能够自理被列为生活能完全自理，用1表示；六项活动中只要有一项不能自理则被列为生活不能完全自理，用0表示。个人层面的自变量包括性别、年龄、现居住地、婚姻状况、教育、职业、居住安排、吸烟、饮酒、体育锻炼、是否感受孤独、听力、视力、认知能力、是否患有各种疾病。区域层面的变量包括各省自然环境条件、医疗状况、城镇贫困发生率、农村贫困发生率、主食是否为大米。

根据基本的描述统计，中国22个省高龄老人ADL完全自理的比例为62.8%。零模型结果显示高龄老人ADL的省际差异非常显著。中国西南、东南和中南地区高龄老人ADL完全自理的比例大多高于全国平均水平，而东北、西北和华北地区则大多低于全国平均水平。最高的湖北省和最低的黑龙江省ADL完全自理的比例分别为77. 7%和32.9%。

以均值为结果的回归模型的结果显示，除了农村贫困发生率外，其余所有宏观变量都与ADL存在显著关系。而且模型计算出的可解释方差比例越高，表明该变量对ADL省际差异的解释力越强，由大到小分别是自然环境因子、医疗状况、主食结构和城镇贫困率，而这四个变量也需要放入最终模型中进行进一步检验。

根据以截距和斜率为结果的最终模型显示，在个人层面，年龄与ADL显著负相关；男性、居住在农村、目前有配偶的老人ADL完全自理的可能性显著较高；经常伴有孤独情绪、视力状况较差、患有慢性病以及认知能力衰退的老人ADL残障的风险显著较高。宏观省级变量对层一个人变量斜率（系数）的影响分别是：自然环境条件显著影响年龄、饮酒和听力变量的斜率；医疗状况显著影响认知能力和婚姻状况变量的斜率；主食结构显著影响听力和视力变量的斜率；城镇贫困率显著影响年龄、性别和饮酒变量的斜率。

以上结论引发了几点思考。首先，近四成的中国高龄老人出现了不同程度的ADL残障，照料需求问题应引起学者和政府部门的高度重视。其次，中国高龄老人ADL能力存在明显的地区差异，因此我国在积极应对人口老龄化的过程中应该对北方地区老年人健康给以足够的重视。第三，宏观变量在一定程度上促进或削弱了个体变量对高龄老人ADL的影响，因此老年人所在省份自然、社会特征的影响不容忽视。

李建新：中国老年健康的性别差异

由于生理条件和社会地位的不同，男女性在健康方面存在着或多或少的差异。这种差异被西方学术界表述为“男性比女性更可能死亡，但是女性比男性更容易得病”。西方许多研究都验证了老年健康的性别差异。而目前国内对老年健康性别差异的专门研究还相对较少。多数研究只是把性别作为一个控制变量，而没有深入考察健康的性别差异及其模式。本文的研究思路是不仅考察性别对健康的总影响，而且考察在控制社会经济等变量后性别对健康的影响。

本文利用中国老年人口健康长寿跟踪调查2005年的数据，应用二元Logit模型进行回归分析。本研究选取了两个因变量来度量健康。一是主观的自评健康变量，另一个是客观的日常活动能力（ADL）。自评健康二分为“好”与“不好”，ADL二分为“日常活动完全自理”与“日常活动残障”。关键变量是性别。重点控制的变量是社会经济状况，包括婚姻状况，受教育教育，60岁前主要职业和生活来源。其他的控制变量包括年龄，是否患有高血压、心脏病、支气管炎、肺气肿、哮喘病或肺炎、白内障和关节炎等疾病。

二元Logit模型的回归结果显示：在控制社会经济因素和肌体健康（尤其是慢性病）后，自评健康没有显著的性别差异；而女性老人的ADL仍显著差于男性老人。此外社会经济变量的影响并不明显，而且模式也并不统一。

本文结论与西方研究经典结论即女性寿命虽比男性长，但健康处于相对劣势的结论是一致的。但某种意义上也表明我国女性老年人对生活持有更加积极乐观的态度，在日常生活能力处于相对劣势时仍对自己的健康有较高的评价。我们的研究还发现了不同健康指标的年龄模式是不同的。随着年龄的增长，主观的健康指标并没有变坏，相反高龄老人对健康的评价更积极了；而客观指标则会随年龄的增长而变差。需要指出的是，由于本研究所关注的队列有他们那个时代的烙印，譬如他们的一生经历了贫困、战争、和平、动乱和改革等重大历史事件。因此下结论时必须要谨慎，因为其他队列老人的情况不可能完全如此。

Lars Bolund：健康老龄化的基因学分析

2007年10月，深圳华大基因研究院等单位联合发布：第一个完整中国人基因组图谱（又称“炎黄一号”）在深圳盐田绘制完成，这也是第一个亚洲人全基因序列图谱。该项目是中国科学家用新一代测序技术独立完成的100%中国人基因组图谱。测序数据总量达到1177亿碱基对，基因组平均测序深度达到36倍，有效覆盖率高达99.97%，变异检测精度达99.9%以上。这一成果刊登于《自然》杂志第456期。

随着技术的进步，我们将进一步研究慢性退行性疾病（Chronic Degenerative Diseases）。慢性退行性疾病病种繁多，病因复杂，但都有一些共同的危险因素，比如吸烟、膳食不平衡、活动不足等，大多是行为方式问题。这些危险因素一般是在青年时期即出现和形成，随年龄增长而积累，到中老年引发疾病。因此预防、治疗慢性退行性疾病将是老龄化社会中一个重要的医疗问题。

目前对慢性退行性疾病的一种----II型糖尿病的基因因素已有众多研究。20世纪90年代末已发现PPARG基因的Pro12Ala突变以及KCNJ11基因的E23K突变与II型糖尿病的发病相关。2006年又发现TCF7L2基因的变异也和II型糖尿病相关。2007年通过全基因组关联研究发现了II型糖尿病的7个易感基因，并通过传统的候选基因方法发现WFS1基因变异与II型糖尿病发病相关。下一步的重要方向是探索是否可以利用基因学方法识别糖尿病患者，以及基因学方法是否能比现有方法更有效地治疗II型糖尿病。 

现在深圳华大基因研究院已启动了中国-丹麦LUCAMP项目，比较严重新陈代谢综合病症（比如内脏脂肪性肥胖、糖尿病、高血压）患者与正常人的基因异同。我们设计了两步研究方案。第一步：通过测序发现与疾病相关的候选基因变异。第二步通过基因分型证实这种相关性。我们还参与了欧盟投资开展的“老龄健康的遗传学项目（GEHA）”，其样本为2600对90岁以上兄弟姐妹与作为控制组的2600位年轻人。GEHA项目搜集的数据可用于连锁分析（linkage analysis）与关联分析（association analysis）。关联分析比较健康老年人和与老人无血缘关系的年轻人在基因变异频率上的差异。连锁分析则是家系研究的一种方法，利用遗传标记在家系中进行基因分型，再计算遗传标记在家系中是否与疾病产生共分离。

 

（沈可整理）